羅格列酮引起骨質疏鬆

1、羅格列酮鈉片的葯代動力學

根據相關文獻資料1．吸收 本品的絕對生物利用度為99%，學葯濃度峰時間(Tmax)為1小時專，進食不改變本品的AUC值，屬但可引起Cmax下降28%及Tmax延遲至1.75小時，此改變無明顯臨床意義，故本品在空腹或進餐時服用均可。2．分布 群體葯代動力學分析表明：本品的平均口服分布容積[V88/F]約為17.6L(±30%)。約99.8%的羅格列酮與血漿蛋白(主要是白蛋白)結合。3．代謝 本品可被完全代謝，無原形葯物從尿中排出，其中主要代謝途徑為N-脫甲基和羥化後與硫酸和葡萄糖醛酸結合。由於在循環中所有代謝產物的活性均為明顯弱於原形化合物。敵對胰島素增敏作用甚微。體外研究表明，本品主要經P450同工酶CYP2C8代謝，經CYP2C9代謝僅占很小部分。4．排除 口服或靜脈給予[[sup]14[/sup]C]羅格列酮後，約64%從尿中排出，約23%從糞便中排出，[14C]相關物質的血漿半衰期范圍103～156小時。本品葯代動力學參數不受年齡，種族，吸煙和飲酒的影響。口服消除率及穩態分布容積均隨體重增加而增加。女性患者消除率大約低15%，中、重度肝損害者消除率明顯降低，消除半衰期延長2小時。

2、酒石酸羅格列酮和羅格列酮有什麼區別？

1、羅格列酮是增敏劑，用於糖尿病人通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。 生產羅格列酮原料葯時都要用「酸」，如鹽酸，馬來酸，酒石酸等。其實療效是一樣的，有的葯廠在品名上附上酸根，有的葯廠在品名上沒有附上酸根，但在分子式上是有的。不管用的什麽酸根，有效成分是一樣的，療效也是一樣的。
2、羅格列酮的絕對生物利用度為99%，健康成人一次口服羅格列酮片4mg，1小時後血葯濃度達最高，Cmax約為319ng/ml(一次口服羅格列酮片2mg，Cmax為156ng/ml)t1/23－4小時，該品99.8%分布在血清蛋白（主要是白蛋白）中，該品大部分以代謝物的形式由尿排出，小部分由糞便排出。
3、糖尿病是一組以高血糖為特徵的代謝性疾病。高血糖則是由於胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙。

3、吡格列酮和羅格列酮有什麼不同?

根據7月的《糖尿病治療》（DiabetesCare）上的一項報告，一項對兩種胰島素增敏劑的大型直接比較研究的結果顯示，兩種噻唑烷二酮類葯物——吡格列酮（Actos）和羅格列酮（Avandia）對血脂有顯著不同的影響，吡格列酮作用較佳。

邁阿密大學醫學院的羅納德·B·戈德伯格醫生及其同事在文章中報告，與羅格列酮比較，吡格列酮與甘油三酯、HDL膽固醇、LDL顆粒濃度和LDL顆粒大小的顯著改善相關。

在為期24周的研究中，共入組802例2型糖尿病和血脂異常的成年患者。在患者中斷當前糖尿病治療葯物並接受一種安慰劑的為期4周的清除期後，患者被隨機分為兩組，或者接受30mg吡格列酮每日1次共12周，然後45mg每日一次直至研究結束，或者接受4mg羅格列酮每日1次共12周，然後4mg每日2次直至研究結束。

戈德伯格醫生指出，通過排除其它因素，例如他汀類控制血脂和其它葯物控制血糖，他們獲得了兩種葯物對血糖和血脂影響的評估結果。通過測量血紅蛋白A1c，得知吡格列酮組和羅格列酮組血糖控制均得到改善並且作用相當。基線時，吡格列酮組的平均HbA1c水平為7.6％，羅格列酮組的平均HbA1c水平為7.5％。治療後平均HbA1c水平分別降低了0.7％和0.6％，兩個治療組的平均HbA1c水平都低於美國糖尿病協會的7％的目標。

然而，兩種葯物對血脂的影響卻顯著不同。吡格列酮組甘油三酯水平降低了12.0％，羅格列酮組升高了14.9％（p < 0.001）。兩種葯物均增加HDL-C水平，與基線比較，吡格列酮組引起的平均改變大於羅格列酮組（+14.9vs+7.8％；p<0.001）。兩組的總膽固醇（TC）和LDL-C 水平均增加，吡格列酮組增加的幅度較低。羅格列酮組總膽固醇和LDL-C分別增加了15.9％和23.3％，而吡格列酮組分別增加了5.7％和15.7％。

戈德伯格醫生說，本研究為葯物對重要的心血管風險標志物的相對影響提供了重要見解。

4、男，48，二型糖尿病，現在吃的是羅格列酮，和二甲雙胍，格列本脲，現在聽說羅格列酮副作用太大，是真的

這個葯物最常見的就是低血糖反應，用葯的時候，一定要注意飲食，其他的不良反應像腎功能損傷，肝功能損傷，都是很小的，不用擔心，如果有其他不適及時咨詢醫生。

5、羅格列酮的副作用

羅格列酮除了被證實有強大、持久的降糖作用外，還被證實可以改善血脂紊亂，降低血漿游離脂肪酸水平，減輕脂肪毒性作用，間接地保護了胰島β-細胞功能。還能起到增加高密度脂蛋白、降低甘油三脂和舒張期血壓，減少微量蛋白尿等有利作用。因此羅格列酮不僅因為良好的降血糖作用，使糖尿病微血管並發症減少，也由於對高血壓、高血脂的有利作用，而可望大降低糖尿病大血管並發症。
不適用於有明顯肝功能異常者與合並有充穩中有充血性心力衰竭的2型糖尿病人。單獨應用羅格列酮不會導致低血糖，但與其他類降糖葯合用時，低血糖發生的幾率可能增加。

6、有誰知道羅格列酮

2007年11月6日，加拿大衛生部發布羅格列酮安全性消息稱，經與加拿大衛生部協商，葛蘭素史克公司向使用羅格列酮或包含羅格列酮類葯物的Ⅱ型糖尿病患者發布最新用葯限制信息，這些葯物包括：Avandia (羅格列酮)、 Avandamet (馬來酸羅格列酮與二甲雙胍復方制劑)和 Avandaryl (馬來酸羅格列酮與格列美脲復方制劑)。
根據對羅格列酮心血管方面安全性信息的評估，加拿大衛生部正在對羅格列酮或包含羅格列酮的產品專論進行更新，更新將包括以下新的使用限制：
● 羅格列酮不能再單獨用於治療Ⅱ型糖尿病，除非患者對二甲雙胍禁忌或不耐受；
● 羅格列酮不能再與磺醯脲類葯品（如格列本脲）同時使用，除非患者對二甲雙胍禁忌或不耐受；
● 羅格列酮禁用於任何階段的心衰患者（即NYHA分級Ⅰ至Ⅲ級）。
加拿大衛生部提示有關羅格列酮其他重要的使用限制還包括：羅格列酮不應與胰島素同時使用；羅格列酮不能用於三聯療法，即羅格列酮不能與二甲雙胍和磺醯脲類葯物共同使用。
葛蘭素史克公司強調，當無法通過飲食、鍛煉和單葯治療（每次只使用一種抗糖尿病葯物）合理控制血糖時，可將羅格列酮與以下葯物同時使用：
● 與二甲雙胍聯合使用；
● 對二甲雙胍不適應或不耐受時，與磺醯脲類葯物聯合使用。
（加拿大衛生部網站）

美國FDA黑框警告羅格列酮心臟病發作風險

美國食品葯品監督管理局（FDA）於2007年11月15日發布信息稱，治療Ⅱ型糖尿病葯文迪雅（羅格列酮）的生產企業葛蘭素史克公司同意在其葯品說明書的黑框警告部分加入新的信息，警告心臟病發作的風險增加。存在心臟病或有心臟病發作風險的Ⅱ型糖尿病患者，在與其醫生評估治療方案時應考慮此信息。FDA建議醫護人員密切監測使用文迪雅的病人。
「FDA已經加速了對文迪雅心血管風險的評估，以便能夠及時將新的發現及時告之醫生和患者」。FDA分管副局長、葯品審評和研究中心執行主任Janet Woodcock博士說，「FDA盡可能保證醫生和患者獲取有關該產品風險效益的最新信息」。
在美國，文迪雅於1999年獲得批准，用於飲食調節和運動控制血糖的輔助治療。文迪雅也被批准用於單獨治療或與二甲雙胍或磺醯脲類口服抗糖尿病葯聯合治療。
2006年，FDA認真分析了有關文迪雅的數據資料，在文迪雅相關的胸前區疼痛、心臟病發作或因心臟疾病死亡方面，得出了相互矛盾的結果。目前，FDA得出結論，認為目前還沒有足夠的證據表明文迪雅的心臟病發作和死亡風險與其他口服抗Ⅱ型糖尿病葯有區別。FDA要求葛蘭素史克公司進行一項新的長期研究，評估文迪雅與其他控制血糖葯品相比其潛在的心血管風險情況。葛蘭素史克公司同意開展此項研究，FDA也將督促此研究工作迅速啟動。
文迪雅現有說明書的黑框警告包括以下描述：「一項對42項臨床研究的meta-分析（中位時間6個月；14237例患者，大部分與安慰劑對照）顯示，文迪雅與心臟缺血事件，如心絞痛或心肌梗死的風險升高有關。另外三項研究（中位時間41個月；14067例患者，與其他批準的口服降糖葯或安慰劑比較）未證實或排除此風險。總體來說，已有的數據並不能明確其心肌缺血的風險。」
FDA已於2007年8月14日在抗糖尿病類葯說明書中加入了警告，強調這類葯物可能會使某些患者心力衰竭加重。葛蘭素史克公司正在制定一個患者用葯指南，提供有關使用文迪雅利弊和安全性的更多信息。
到目前為止，還沒有關於口服抗糖尿病葯與心臟風險的最終結果。因此，管理當局要求在口服降糖葯的說明書中包含有關缺乏此類數據的語言描述。
（FDA網站）

7、羅格列酮片的葯理毒理

葯理作用2型糖尿病的主要病理生理學特徵為胰島素抵抗。本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病葯。通過提高靶組織對胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma） 的高選擇性、強效激動劑。人體內胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中，均存在PPAR受體。本品激活PPAR-γ核受體，可對參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素反應基因的轉錄進行調控。此外，PPAR-γ反應基因(PPAR-γ responsive genes)也參與脂肪酸代謝的調節。臨床研究中空腹血糖(FPG)和HbAlc的檢測結果表明，該葯可改善血糖控制情況，同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐後血糖和胰島素水平下降。本品對血糖控制的改善作用較持久，可維持達52周。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型(由於靶組織的胰島素抵抗而出現高血糖症和/或糖耐量降低)中得到提示，可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，減輕其高胰島素血症，並可延緩db/db 小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發展。動物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現，並且在脂肪組織中使胰島素調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因表達增加。本品單獨使用不會使2型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現低血糖。毒理研究動物毒性：本品小鼠、大鼠、犬給葯劑量分別為3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(分別相當於臨床最大推薦日劑量的5，22和2倍)時，均發現心臟增大，形態學檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導致心臟負荷加大有關。遺傳毒性：體外細菌基因致突變試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗、體內、外大鼠程序外DNA合成試驗(UDS)結果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中，在代謝活化條件下可見突變率有輕度增加(約2倍)。生殖毒性：本品劑量達40mg/kg/日(相當於人日服最大推薦劑量下AUC的116倍)，對雄性大鼠交配和生育力無影響，本品可改變雌性大鼠的動情周期(劑量2mg/kg/日，相當於人日服最大推薦劑量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相當於人日服最大推薦劑量下AUC的200倍)，並伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相當於人日服最大推薦劑量下AUC的3倍)劑量下，未見到上述改變。本品劑量為0.6和4.6mg/kg/日（相當於人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降，並出現閉經。這可能與本品直接抑制卵巢甾體激素的生成有關。大鼠懷孕早期給予本品，對著床或胚胎無影響；但在妊娠中、晚期給予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯。大鼠和家兔給葯劑量分別達3 mg/kg/日和100mg/kg/日（分別相當於人日服最大推薦劑量下AUC的20和75倍）時，未見致畸作用。大鼠給葯3mg/kg/日時可使胎盤出現病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續給葯可引起窩仔數減少，新生鼠生存能力下降和出生後生長遲緩，但生長遲緩可於青春期後恢復。本品對大鼠、家兔胎盤、胚胎、胎仔和仔代的無影響劑量分別為 0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。只有當其潛在利益大於對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用本品。大鼠乳汁中檢測到了羅格列酮的相關物質，但本品是否經人乳汁分泌尚不清楚。由於許多葯物可經人乳汁分泌，故哺乳婦女不宜使用本品。現有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異常可增加新生兒先天性畸形的發生率、新生兒的發病率和死亡率，為此大多數專家建議在妊娠期單用胰島素，以盡可能維持正常的血糖水平。致癌性：小鼠摻食給予本品2年，劑量為0.4、1.5和6mg/kg/日（高劑量相當於人日服最大推薦劑量下AUC的12倍），未見致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上劑量，可引起脂肪組織增生。大鼠經口給予本品2年，劑量為0.05、0.3和2mg/kg/日，[高劑量分別相當於人日服最大推薦劑量下AUC的10倍（雄性）和20倍（雌性）]，在0.3mg/kg/日和更高劑量下，可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發生率。上述兩種動物上發現的增生反應與本品對脂肪組織過度而持久的葯理作用有關。

8、馬來酸羅格列酮片的注意事項

心衰及心功能不全患者的使用 ：本品與其它噻唑烷二酮類葯物類似，單用或與其它抗糖尿病葯物合用可引起液體瀦留，有加重充血性心衰的危險。開始使用本品和用葯劑量增加時，應嚴密監測患者心衰的症狀和體征（包括體重迅速或過度增加；呼吸困難，和/或水腫）如果出現上述症狀和體征，應根據現有治療標准，按心衰給與控制。此外，應酌情考慮減量或停用本品。在胰島素聯合使用時，噻唑烷二酮類葯物可同樣的增加其他心血管不良事件的危險性。如果出現任何心臟功能惡化徵象，應該停止本品的應用。充血性心力衰竭（(NYHA分級為I級和II級)的患者接受本品治療發生心血管事件的危險增加。224位2型糖尿病，且NYHA分級I和II級（射血分數≤45％）的患者參加了為期52周、雙盲、安慰劑對照的超聲心動圖試驗，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治療。一個獨立委員會按照先前定義的標准（判定）對液體－相關事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院進行了盲態評估。除外定義的不良事件，研究者也報告了其他心血管不良事件。盡管觀察到射血分數較基線無治療差異，在治療52周與安慰劑比較，觀察到本品治療組有更多的心血管事件（參見下表2）。表2：NYHA分級I和2級充血性心力衰竭患者接受本品或安慰劑（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治療）的突發心血管不良事件 ： 不推薦有心衰症狀的患者使用本品。NYHA分級為III級和IV級的患者禁用本品（參見【禁忌】）。尚無嚴重心衰患者(NYHA分級為III級和IV級的患者和急性心衰患者)參加的臨床研究，故本品不推薦用於這類病人。在由2型糖尿病患者參加的三個26周的臨床研究中，216人服用4 mg本品加胰島素，322人服用8 mg本品加胰島素，338人單用胰島素。入選病人的糖尿病病史較長、多伴有其它疾病，如周圍神經病變，視網膜病變、缺血性心臟病、血管疾患以及充血性心力衰竭。在這些試驗中，本品與胰島素合用組水腫、心力衰竭和其它心血管疾患的不良事件的發生率稍高於胰島素單用組和安慰劑組。發生上述不良事件的患者多為老年、糖尿病病史長的患者。這些心血管不良事件在4 mg和8 mg劑量均可見。但是，上述資料並不能用以說明聯合治療時具有上述危險因素的病人均有發生心衰的危險。固定劑量試驗中雙盲治療期間，本品與胰島素合用治療組中10例出現心力衰竭，其中3例既往無充血性心衰史或其它心臟疾患。在2型糖尿病伴有慢性腎衰患者的雙盲臨床研究中(112人服用4 mg或8 mg本品+胰島素，108人使用胰島素)，本品與胰島素合用組與單用胰島素組出現的心血管不良事件無差異。鑒於羅格列酮的作用機制，它僅在內源性胰島素存在的條件下才可發揮作用，故本品不宜用於1型糖尿病治療。低血糖 本品與其它降糖葯合用時，患者有發生低血糖的危險，必要時可減少合用葯物的劑量。骨折 在一項為期4-6年的新診斷2型糖尿病患者單葯治療血糖控制的臨床試驗中，單用本品女性患者骨折發生率(9.3%，每100病人年中2.7位患者)較單用二甲雙胍（5.1%，每100病人年中1.5位患者)或單用格列苯脲(3.5%，每100病人年中1.3位患者)增高。單用本品女性患者骨折大多數報告發生在上肢、手和足。應考慮患者，特別是女性患者接受本品治療的骨折風險，並注意按現行的診療常規評估和維持患者的骨健康。水腫 水腫患者應慎用本品。在健康志願者參加的臨床試驗中，受試者服用本品8 毫克/日，一日一次，連續服用8周。結果表明，與安慰劑組相比，給葯組平均血容量增加具有統計學意義。由於噻唑烷二酮類葯物（包括本品）可引起液體瀦留，故有加重或導致充血性心衰的危險。有心衰危險的患者慎用本品，並應嚴密監測患者的症狀和體征(參見【注意事項】)。2型糖尿病患者參加的對照臨床試驗中，服用本品的患者有出現輕至中度水腫的報道，且可能與劑量相關。當本品與CYP 2C8抑制劑或誘導劑聯合應用時，可能需要密切地監測血糖控制情況，並調整羅格列酮的應用劑量(參見【注意事項】、【葯物相互作用】、【葯代動力學】)。體重本品單用和與其它降糖葯合用可出現體重增加，且具有劑量相關性(見表3)。體重增加的機制尚不清楚，但有可能為體液瀦留和脂肪重新分布的共同作用的結果。本品上市後，罕見臨床試驗中所觀察到的體重異常快速增加的報道。出現體重異常增加的患者應檢測液體蓄積和容量相關的事件如過度水腫及充血性心衰。 血液學 本品單葯治療或與其它降糖葯合用對照臨床試驗中，可見血紅蛋白和紅細胞壓積下降(個別試驗中的平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別小於或等於1.0 g/dL和3.3％）。此改變主要出現於服葯的前3個月或發生於劑量增加後。服用本品患者可見輕度白細胞計數減少。上述改變可能與本品治療後引起的血容量增加有關，也可能與用葯劑量相關（詳見【不良反應】實驗室異常章節）。排卵 本品同其它噻唑烷二酮類葯物一樣，可使絕經前期和無排卵型伴胰島素抵抗的婦女恢復排卵。女性患者如不注意避孕，則有妊娠的可能(見【葯理毒理】章節)。因此，建議絕經前期女性患者應注意避孕。由於尚未進行與此相關的臨床研究，因此其發生率尚未知。雖然在臨床前研究中可見激素失調(見葯理毒理)，但此發現的臨床意義尚未知。如出現未預期的月經紊亂，則應評估繼續使用本品是否有益。肝臟反應 噻唑烷二酮類的另一葯物曲格列酮在臨床應用中與特異性肝臟毒性有關，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕見報告。在對照試驗中，曲格列酮組ALT水平超過正常上限3倍的發生率較安慰劑組高。少數可逆性黃疸亦見報道。在共有4598例患者接受本品治療的多項臨床試驗中，服用時間約為3600病人年，無證據表明有葯物所致的肝毒性反應或ALT水平升高發生。在對照試驗中，ALT水平超過正常上限3倍的發生率分別為 ：馬來酸羅格列酮組0.2％，安慰劑組0.2％，陽性對照組0.5％。服用馬來酸羅格列酮患者的ALT升高均為可逆性，且與服用本品的因果關系尚不確定。本品上市後，有肝炎和肝酶升高大於3倍的報告。在這些報告的病例中，雖然因果關系並未確立，但極罕見有威脅或不威脅生命的肝功能衰竭的報告。羅格列酮在化學結構上與曲格列酮相關，曲格列酮在臨床應用中與特異性肝臟毒性有關，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕見報告。現已退出美國市場。鑒於明確羅格列酮肝臟安全性的一些長期大規模的對照臨床試驗結果及上市後臨床應用安全性資料正在收集中，故推薦服用本品的患者定期監測肝功。病人開始服用本品前應檢測肝臟轉氨酶，服葯後定期復查肝酶。若2型糖尿病患者血清轉氨酶升高（ALT]正常上限的2.5倍）時，則不應服用本品。所有患者在初次服用本品前應檢測肝功，在有任何臨床需要的情況下，需定期復查。對於本品治療前或治療中肝酶略高（ALT為正常上限的1-2.5倍）的患者，應分析其肝酶升高的原因。對肝酶輕度升高的患者，服用本品應慎重，適當縮短臨床隨訪時間，增加肝酶檢測頻率，以確定肝酶升高是否緩解或加重。如果服用本品的患者ALT大於正常上限3倍時，則需盡快復查肝酶。若復查結果肝酶仍大於正常值3倍以上時，則應停止服用本品。尚無臨床試驗以評價服用曲格列酮出現肝臟異常、肝損傷或黃疸的患者再服用羅格列酮的安全性。對於服用曲格列酮後出現黃疸的患者不推薦服用本品。如果患者出現肝功異常徵兆如 ：如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深，應檢測肝酶。是否繼續用本品治療取決於臨床及實驗室數據結果評價。如出現黃疸，則需停葯。實驗室測定 ：應定期檢測空腹血糖及HbA1c。建議患者在服用本品前檢測肝功，服葯後亦需定期檢測肝功。黃斑水腫 ：上市後在一些服用本品或噻唑烷二酮類葯物的2型糖尿病患者中，報告了黃斑水腫。一些患者主訴視物模糊和視力下降，但是一些患者是經常規眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時，大多數患者伴有外周水腫。一些患者停服噻唑烷二酮類葯物後，他們的黃斑水腫改善。按照美國糖尿病協會的標准治療指南，糖尿病患者應該進行常規的眼科檢查。另外，如果糖尿病患者出現視力障礙，應該立即去眼科就診，不管患者的基礎用葯或其他體檢發現（參見不良事件）。病人須知·飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運動可提高胰島素的敏感性，故其不僅是2型糖尿病的基本治療，且可有效地保持葯物療效。·2型糖尿病患者應按要求控制飲食，並定期監測血糖和糖化血紅蛋白。告知患者，需治療2周後方可見血糖降低，2-3個月可觀察到療效。同時告知患者開始服用本品前需檢測肝功，服葯後應根據醫生醫囑定期復查肝酶。在有任何臨床需要的情況下，需按醫囑定期復查。患者若出現不明原因的症狀，如惡心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深，應立即就診。·在服用本品治療期間如出現體重驟增、水腫、氣短或其它心力衰竭的症狀時，需及時咨詢醫生意見。·本品可於空腹或進餐時服用。·應對患者及其家屬說明，本品與其它口服降糖葯合用可能發生低血糖的危險性、低血糖症狀及處理、以及易引起低血糖發生的原因。·本品可使伴有胰島素抵抗的絕經前期和無排卵型婦女恢復排卵，因此建議患者服用本品時，需採取避孕措施。以上不良反應還未經過專門的臨床研究，因此其發生率尚未知。對駕駛和機器操作的影響 對駕駛和機器操作的影響尚未知。

9、羅格列酮片的注意事項

鑒於羅格列酮僅在胰島素存在的條件下才可發揮作用，故本品不宜用於1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。本品與胰島素或其它口服降糖葯合用時，患者有發生低血糖的危險，必要時可減少合用葯物的劑量。排卵：本品同其它噻唑烷二酮類葯物一樣，可使伴有胰島素抵抗的絕經前期和無排卵型婦女恢復排卵。隨著胰島素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，則有妊娠的可能。雖然臨床前研究發現本品可致激素水平失調（見致癌性、致突變性和對生育力的影響章節），但此改變的臨床意義尚不清楚。一旦出現月經紊亂，則應權衡是否繼續使用本品。血液學：羅格列酮單葯治療或與二甲雙胍合用對照臨床試驗中，可見血紅蛋白和紅細胞壓積下降（個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達到1.0g/dL和3.3%）。此改變主要出現於服葯開始的4-8周，而後相對保持恆定。服用羅格列酮患者可見輕度白細胞計數減少。上述改變可能與血容量增加有關，無臨床意義。（詳見不良反應實驗室異常章節）。水腫：水腫患者應慎用本品。在健康志願者參加的臨床試驗中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，一日一次，連續服用8周。結果表明，與安慰劑組相比，給葯組平均血容量增加（1.8ml/kg）， 且具有統計學意義。2型糖尿病患者參加的對照臨床試驗中，有出現輕至中度水腫的報道。（詳見不良反應章節）。鑒於噻唑烷二酮類葯物可引起液體瀦留，有加重充血性心衰的危險。對有心衰危險的患者（尤其是合用胰島素治療者）應嚴密監測其心衰的症狀和體征。（見心功能不全部分）心功能不全：臨床前研究表明噻唑烷二酮類葯物（包括本品）可引起血容量增加，以及由於前負荷增加所致的心臟肥大。兩項超聲心動圖研究，以評估羅格列酮對2型糖尿病患者心臟的影響，結果表明患者無心臟結構和功能的異常改變。其中一項試驗為服用羅格列酮4毫克/次，每日2次，連續服用52周（共86人）；另一項試驗為服用羅格列酮8毫克/次，每日1次，連續服用26周（共90人）。試驗的終點指標為左心室容積的改變是否等於或大於10%。心功能3級和4級（NYHA分級）患者未參加該試驗，故本品不推薦用於這類病人，除非其服用本品的預期療效超過其潛在危險。本品上市初期，有與血容量增加相關的不良反應報道（如；充血性心衰和肺水腫）。（見水腫部分）。肝臟反應：另一種噻唑烷二酮類化合物曲格列酮與特應性肝臟毒性有關，在其上市後臨床使用中，曾有極少數病例出現肝功能衰竭、肝移植或死亡。在上市前對照臨床試驗中，與安慰劑相比，2型糖尿病患者在曲格列酮組出現有臨床意義的肝酶升高（ALT＞正常上限3倍）的發生率高，且有極少數病例出現可逆性黃疸。多項臨床試驗中，共有4598例患者接受羅格列酮治療，服用時間約為3600病人年，無證據表明有葯物所致的肝毒性反應或ALT水平升高發生。在本品上市初期，有極少的肝功異常（主要為肝酶升高）的報道。造成肝功異常的原因尚不確定。 在對照試驗中，ALT水平超過正常上限3倍的發生率分別為：羅格列酮組0.2%，安慰劑組0.2%，陽性對照組0.5%。服用羅格列酮患者的ALT升高均為可逆性，且與服用本品的因果關系尚不確定。盡管臨床試驗無證據表明本品引起肝臟毒性或谷丙轉氨酶水平升高，但羅格列酮在化學結構上與曲格列酮相似，而曲格列酮與特應性肝臟毒性有關，曾有極少數病例出現肝功衰竭、肝移植或死亡。鑒於尚無一些長期大規模的對照臨床試驗結果及上市後大量臨床應用的安全性資料以明確羅格列酮的肝臟安全性，故推薦服用本品的患者定期監測肝功。病人開始服用本品前，應檢測肝酶。若2型糖尿病患者血清轉氨酶升高(ALT]正常上限的2.5倍)時，則不應服用本品。對於肝酶基線正常的患者，建議在開始服用本品後的12月內，每兩個月檢測一次肝功，之後定期檢查，對於本品治療前或治療中肝酶略高(ALT為正常上限的1—2.5倍)的患者，應分析其肝酶升高的原因。對肝酶輕度升高的患者，服用本品應慎重，適當縮短臨床隨訪時間，增加肝酶檢測頻率，以確定肝酶升高是否緩解或加重。如果服用本品的患者ALT大於正常上限3倍時，則需盡快復查肝酶，若復查結果肝酶仍大於正常值3倍以上時，則應停止服用本品。尚無資料顯示對於那些服用曲格列酮後出現肝臟病變、肝功異常或黃疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮後出現黃疸的患者不宜服用本品，對於服用曲格列酮後肝酶正常的患者改服本品時，建議在服用本品前有一周的清洗期。如患者出現疑示肝功異常症狀(不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食和/或尿色加深)時，需檢測肝酶。患者是否繼續服葯取決於實驗室檢測結果。若出現黃疸，則應停止服葯。實驗室檢查患者應定期檢查血糖和HbA1c。病人開始服用本品前，應檢測肝酶，之後宜定期檢測。