罗格列酮引起骨质疏松

1、罗格列酮钠片的药代动力学

根据相关文献资料1．吸收 本品的绝对生物利用度为99%，学药浓度峰时间(Tmax)为1小时专，进食不改变本品的AUC值，属但可引起Cmax下降28%及Tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故本品在空腹或进餐时服用均可。2．分布 群体药代动力学分析表明：本品的平均口服分布容积[V88/F]约为17.6L(±30%)。约99.8%的罗格列酮与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合。3．代谢 本品可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其中主要代谢途径为N-脱甲基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均为明显弱于原形化合物。敌对胰岛素增敏作用甚微。体外研究表明，本品主要经P450同工酶CYP2C8代谢，经CYP2C9代谢仅占很小部分。4．排除 口服或静脉给予[[sup]14[/sup]C]罗格列酮后，约64%从尿中排出，约23%从粪便中排出，[14C]相关物质的血浆半衰期范围103～156小时。本品药代动力学参数不受年龄，种族，吸烟和饮酒的影响。口服消除率及稳态分布容积均随体重增加而增加。女性患者消除率大约低15%，中、重度肝损害者消除率明显降低，消除半衰期延长2小时。

2、酒石酸罗格列酮和罗格列酮有什么区别？

1、罗格列酮是增敏剂，用于糖尿病人通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。 生产罗格列酮原料药时都要用“酸”，如盐酸，马来酸，酒石酸等。其实疗效是一样的，有的药厂在品名上附上酸根，有的药厂在品名上没有附上酸根，但在分子式上是有的。不管用的什麽酸根，有效成分是一样的，疗效也是一样的。
2、罗格列酮的绝对生物利用度为99%，健康成人一次口服罗格列酮片4mg，1小时后血药浓度达最高，Cmax约为319ng/ml(一次口服罗格列酮片2mg，Cmax为156ng/ml)t1/23－4小时，该品99.8%分布在血清蛋白（主要是白蛋白）中，该品大部分以代谢物的形式由尿排出，小部分由粪便排出。
3、糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。

3、吡格列酮和罗格列酮有什么不同?

根据7月的《糖尿病治疗》（DiabetesCare）上的一项报告，一项对两种胰岛素增敏剂的大型直接比较研究的结果显示，两种噻唑烷二酮类药物——吡格列酮（Actos）和罗格列酮（Avandia）对血脂有显著不同的影响，吡格列酮作用较佳。

迈阿密大学医学院的罗纳德·B·戈德伯格医生及其同事在文章中报告，与罗格列酮比较，吡格列酮与甘油三酯、HDL胆固醇、LDL颗粒浓度和LDL颗粒大小的显著改善相关。

在为期24周的研究中，共入组802例2型糖尿病和血脂异常的成年患者。在患者中断当前糖尿病治疗药物并接受一种安慰剂的为期4周的清除期后，患者被随机分为两组，或者接受30mg吡格列酮每日1次共12周，然后45mg每日一次直至研究结束，或者接受4mg罗格列酮每日1次共12周，然后4mg每日2次直至研究结束。

戈德伯格医生指出，通过排除其它因素，例如他汀类控制血脂和其它药物控制血糖，他们获得了两种药物对血糖和血脂影响的评估结果。通过测量血红蛋白A1c，得知吡格列酮组和罗格列酮组血糖控制均得到改善并且作用相当。基线时，吡格列酮组的平均HbA1c水平为7.6％，罗格列酮组的平均HbA1c水平为7.5％。治疗后平均HbA1c水平分别降低了0.7％和0.6％，两个治疗组的平均HbA1c水平都低于美国糖尿病协会的7％的目标。

然而，两种药物对血脂的影响却显著不同。吡格列酮组甘油三酯水平降低了12.0％，罗格列酮组升高了14.9％（p < 0.001）。两种药物均增加HDL-C水平，与基线比较，吡格列酮组引起的平均改变大于罗格列酮组（+14.9vs+7.8％；p<0.001）。两组的总胆固醇（TC）和LDL-C 水平均增加，吡格列酮组增加的幅度较低。罗格列酮组总胆固醇和LDL-C分别增加了15.9％和23.3％，而吡格列酮组分别增加了5.7％和15.7％。

戈德伯格医生说，本研究为药物对重要的心血管风险标志物的相对影响提供了重要见解。

4、男，48，二型糖尿病，现在吃的是罗格列酮，和二甲双胍，格列本脲，现在听说罗格列酮副作用太大，是真的

这个药物最常见的就是低血糖反应，用药的时候，一定要注意饮食，其他的不良反应像肾功能损伤，肝功能损伤，都是很小的，不用担心，如果有其他不适及时咨询医生。

5、罗格列酮的副作用

罗格列酮除了被证实有强大、持久的降糖作用外，还被证实可以改善血脂紊乱，降低血浆游离脂肪酸水平，减轻脂肪毒性作用，间接地保护了胰岛β-细胞功能。还能起到增加高密度脂蛋白、降低甘油三脂和舒张期血压，减少微量蛋白尿等有利作用。因此罗格列酮不仅因为良好的降血糖作用，使糖尿病微血管并发症减少，也由于对高血压、高血脂的有利作用，而可望大降低糖尿病大血管并发症。
不适用于有明显肝功能异常者与合并有充稳中有充血性心力衰竭的2型糖尿病人。单独应用罗格列酮不会导致低血糖，但与其他类降糖药合用时，低血糖发生的几率可能增加。

6、有谁知道罗格列酮

2007年11月6日，加拿大卫生部发布罗格列酮安全性消息称，经与加拿大卫生部协商，葛兰素史克公司向使用罗格列酮或包含罗格列酮类药物的Ⅱ型糖尿病患者发布最新用药限制信息，这些药物包括：Avandia (罗格列酮)、 Avandamet (马来酸罗格列酮与二甲双胍复方制剂)和 Avandaryl (马来酸罗格列酮与格列美脲复方制剂)。
根据对罗格列酮心血管方面安全性信息的评估，加拿大卫生部正在对罗格列酮或包含罗格列酮的产品专论进行更新，更新将包括以下新的使用限制：
● 罗格列酮不能再单独用于治疗Ⅱ型糖尿病，除非患者对二甲双胍禁忌或不耐受；
● 罗格列酮不能再与磺酰脲类药品（如格列本脲）同时使用，除非患者对二甲双胍禁忌或不耐受；
● 罗格列酮禁用于任何阶段的心衰患者（即NYHA分级Ⅰ至Ⅲ级）。
加拿大卫生部提示有关罗格列酮其他重要的使用限制还包括：罗格列酮不应与胰岛素同时使用；罗格列酮不能用于三联疗法，即罗格列酮不能与二甲双胍和磺酰脲类药物共同使用。
葛兰素史克公司强调，当无法通过饮食、锻炼和单药治疗（每次只使用一种抗糖尿病药物）合理控制血糖时，可将罗格列酮与以下药物同时使用：
● 与二甲双胍联合使用；
● 对二甲双胍不适应或不耐受时，与磺酰脲类药物联合使用。
（加拿大卫生部网站）

美国FDA黑框警告罗格列酮心脏病发作风险

美国食品药品监督管理局（FDA）于2007年11月15日发布信息称，治疗Ⅱ型糖尿病药文迪雅（罗格列酮）的生产企业葛兰素史克公司同意在其药品说明书的黑框警告部分加入新的信息，警告心脏病发作的风险增加。存在心脏病或有心脏病发作风险的Ⅱ型糖尿病患者，在与其医生评估治疗方案时应考虑此信息。FDA建议医护人员密切监测使用文迪雅的病人。
“FDA已经加速了对文迪雅心血管风险的评估，以便能够及时将新的发现及时告之医生和患者”。FDA分管副局长、药品审评和研究中心执行主任Janet Woodcock博士说，“FDA尽可能保证医生和患者获取有关该产品风险效益的最新信息”。
在美国，文迪雅于1999年获得批准，用于饮食调节和运动控制血糖的辅助治疗。文迪雅也被批准用于单独治疗或与二甲双胍或磺酰脲类口服抗糖尿病药联合治疗。
2006年，FDA认真分析了有关文迪雅的数据资料，在文迪雅相关的胸前区疼痛、心脏病发作或因心脏疾病死亡方面，得出了相互矛盾的结果。目前，FDA得出结论，认为目前还没有足够的证据表明文迪雅的心脏病发作和死亡风险与其他口服抗Ⅱ型糖尿病药有区别。FDA要求葛兰素史克公司进行一项新的长期研究，评估文迪雅与其他控制血糖药品相比其潜在的心血管风险情况。葛兰素史克公司同意开展此项研究，FDA也将督促此研究工作迅速启动。
文迪雅现有说明书的黑框警告包括以下描述：“一项对42项临床研究的meta-分析（中位时间6个月；14237例患者，大部分与安慰剂对照）显示，文迪雅与心脏缺血事件，如心绞痛或心肌梗死的风险升高有关。另外三项研究（中位时间41个月；14067例患者，与其他批准的口服降糖药或安慰剂比较）未证实或排除此风险。总体来说，已有的数据并不能明确其心肌缺血的风险。”
FDA已于2007年8月14日在抗糖尿病类药说明书中加入了警告，强调这类药物可能会使某些患者心力衰竭加重。葛兰素史克公司正在制定一个患者用药指南，提供有关使用文迪雅利弊和安全性的更多信息。
到目前为止，还没有关于口服抗糖尿病药与心脏风险的最终结果。因此，管理当局要求在口服降糖药的说明书中包含有关缺乏此类数据的语言描述。
（FDA网站）

7、罗格列酮片的药理毒理

药理作用2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药。通过提高靶组织对胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma） 的高选择性、强效激动剂。人体内胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中，均存在PPAR受体。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因(PPAR-γ responsive genes)也参与脂肪酸代谢的调节。临床研究中空腹血糖(FPG)和HbAlc的检测结果表明，该药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型(由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量降低)中得到提示，可有效地降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db 小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品单独使用不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。毒理研究动物毒性：本品小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日(分别相当于临床最大推荐日剂量的5，22和2倍)时，均发现心脏增大，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。遗传毒性：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内、外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。生殖毒性：本品剂量达40mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的116倍)，对雄性大鼠交配和生育力无影响，本品可改变雌性大鼠的动情周期(剂量2mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍)，降低雌性大鼠的生育力(40mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍)，并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日(相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍)剂量下，未见到上述改变。本品剂量为0.6和4.6mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经。这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响；但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3 mg/kg/日和100mg/kg/日（分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍）时，未见致畸作用。大鼠给药3mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎、胎仔和仔代的无影响剂量分别为 0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了罗格列酮的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。致癌性：小鼠掺食给予本品2年，剂量为0.4、1.5和6mg/kg/日（高剂量相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍），未见致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年，剂量为0.05、0.3和2mg/kg/日，[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10倍（雄性）和20倍（雌性）]，在0.3mg/kg/日和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。

8、马来酸罗格列酮片的注意事项

心衰及心功能不全患者的使用 ：本品与其它噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其它抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。开始使用本品和用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重迅速或过度增加；呼吸困难，和/或水肿）如果出现上述症状和体征，应根据现有治疗标准，按心衰给与控制。此外，应酌情考虑减量或停用本品。在胰岛素联合使用时，噻唑烷二酮类药物可同样的增加其他心血管不良事件的危险性。如果出现任何心脏功能恶化征象，应该停止本品的应用。充血性心力衰竭（(NYHA分级为I级和II级)的患者接受本品治疗发生心血管事件的危险增加。224位2型糖尿病，且NYHA分级I和II级（射血分数≤45％）的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准（判定）对液体－相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院进行了盲态评估。除外定义的不良事件，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到本品治疗组有更多的心血管事件（参见下表2）。表2：NYHA分级I和2级充血性心力衰竭患者接受本品或安慰剂（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗）的突发心血管不良事件 ： 不推荐有心衰症状的患者使用本品。NYHA分级为III级和IV级的患者禁用本品（参见【禁忌】）。尚无严重心衰患者(NYHA分级为III级和IV级的患者和急性心衰患者)参加的临床研究，故本品不推荐用于这类病人。在由2型糖尿病患者参加的三个26周的临床研究中，216人服用4 mg本品加胰岛素，322人服用8 mg本品加胰岛素，338人单用胰岛素。入选病人的糖尿病病史较长、多伴有其它疾病，如周围神经病变，视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾患以及充血性心力衰竭。在这些试验中，本品与胰岛素合用组水肿、心力衰竭和其它心血管疾患的不良事件的发生率稍高于胰岛素单用组和安慰剂组。发生上述不良事件的患者多为老年、糖尿病病史长的患者。这些心血管不良事件在4 mg和8 mg剂量均可见。但是，上述资料并不能用以说明联合治疗时具有上述危险因素的病人均有发生心衰的危险。固定剂量试验中双盲治疗期间，本品与胰岛素合用治疗组中10例出现心力衰竭，其中3例既往无充血性心衰史或其它心脏疾患。在2型糖尿病伴有慢性肾衰患者的双盲临床研究中(112人服用4 mg或8 mg本品+胰岛素，108人使用胰岛素)，本品与胰岛素合用组与单用胰岛素组出现的心血管不良事件无差异。鉴于罗格列酮的作用机制，它仅在内源性胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病治疗。低血糖 本品与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。骨折 在一项为期4-6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗血糖控制的临床试验中，单用本品女性患者骨折发生率(9.3%，每100病人年中2.7位患者)较单用二甲双胍（5.1%，每100病人年中1.5位患者)或单用格列苯脲(3.5%，每100病人年中1.3位患者)增高。单用本品女性患者骨折大多数报告发生在上肢、手和足。应考虑患者，特别是女性患者接受本品治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维持患者的骨健康。水肿 水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用本品8 毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。由于噻唑烷二酮类药物（包括本品）可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰危险的患者慎用本品，并应严密监测患者的症状和体征(参见【注意事项】)。2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用本品的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。当本品与CYP 2C8抑制剂或诱导剂联合应用时，可能需要密切地监测血糖控制情况，并调整罗格列酮的应用剂量(参见【注意事项】、【药物相互作用】、【药代动力学】)。体重本品单用和与其它降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性(见表3)。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。本品上市后，罕见临床试验中所观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应检测液体蓄积和容量相关的事件如过度水肿及充血性心衰。 血液学 本品单药治疗或与其它降糖药合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中的平均血红蛋白和血球压积的减少可分别小于或等于1.0 g/dL和3.3％）。此改变主要出现于服药的前3个月或发生于剂量增加后。服用本品患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与本品治疗后引起的血容量增加有关，也可能与用药剂量相关（详见【不良反应】实验室异常章节）。排卵 本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期和无排卵型伴胰岛素抵抗的妇女恢复排卵。女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能(见【药理毒理】章节)。因此，建议绝经前期女性患者应注意避孕。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。虽然在临床前研究中可见激素失调(见药理毒理)，但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用本品是否有益。肝脏反应 噻唑烷二酮类的另一药物曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。在对照试验中，曲格列酮组ALT水平超过正常上限3倍的发生率较安慰剂组高。少数可逆性黄疸亦见报道。在共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为 ：马来酸罗格列酮组0.2％，安慰剂组0.2％，阳性对照组0.5％。服用马来酸罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。本品上市后，有肝炎和肝酶升高大于3倍的报告。在这些报告的病例中，虽然因果关系并未确立，但极罕见有威胁或不威胁生命的肝功能衰竭的报告。罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相关，曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。现已退出美国市场。鉴于明确罗格列酮肝脏安全性的一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后临床应用安全性资料正在收集中，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前应检测肝脏转氨酶，服药后定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT]正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。所有患者在初次服用本品前应检测肝功，在有任何临床需要的情况下，需定期复查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高（ALT为正常上限的1-2.5倍）的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。尚无临床试验以评价服用曲格列酮出现肝脏异常、肝损伤或黄疸的患者再服用罗格列酮的安全性。对于服用曲格列酮后出现黄疸的患者不推荐服用本品。如果患者出现肝功异常征兆如 ：如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续用本品治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。实验室测定 ：应定期检测空腹血糖及HbA1c。建议患者在服用本品前检测肝功，服药后亦需定期检测肝功。黄斑水肿 ：上市后在一些服用本品或噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，他们的黄斑水肿改善。按照美国糖尿病协会的标准治疗指南，糖尿病患者应该进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力障碍，应该立即去眼科就诊，不管患者的基础用药或其他体检发现（参见不良事件）。病人须知·饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动可提高胰岛素的敏感性，故其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。·2型糖尿病患者应按要求控制饮食，并定期监测血糖和糖化血红蛋白。告知患者，需治疗2周后方可见血糖降低，2-3个月可观察到疗效。同时告知患者开始服用本品前需检测肝功，服药后应根据医生医嘱定期复查肝酶。在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。患者若出现不明原因的症状，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应立即就诊。·在服用本品治疗期间如出现体重骤增、水肿、气短或其它心力衰竭的症状时，需及时咨询医生意见。·本品可于空腹或进餐时服用。·应对患者及其家属说明，本品与其它口服降糖药合用可能发生低血糖的危险性、低血糖症状及处理、以及易引起低血糖发生的原因。·本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。以上不良反应还未经过专门的临床研究，因此其发生率尚未知。对驾驶和机器操作的影响 对驾驶和机器操作的影响尚未知。

9、罗格列酮片的注意事项

鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。排卵：本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调（见致癌性、致突变性和对生育力的影响章节），但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。血液学：罗格列酮单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3%）。此改变主要出现于服药开始的4-8周，而后相对保持恒定。服用罗格列酮患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与血容量增加有关，无临床意义。（详见不良反应实验室异常章节）。水肿：水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加（1.8ml/kg）， 且具有统计学意义。2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，有出现轻至中度水肿的报道。（详见不良反应章节）。鉴于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。对有心衰危险的患者（尤其是合用胰岛素治疗者）应严密监测其心衰的症状和体征。（见心功能不全部分）心功能不全：临床前研究表明噻唑烷二酮类药物（包括本品）可引起血容量增加，以及由于前负荷增加所致的心脏肥大。两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对2型糖尿病患者心脏的影响，结果表明患者无心脏结构和功能的异常改变。其中一项试验为服用罗格列酮4毫克/次，每日2次，连续服用52周（共86人）；另一项试验为服用罗格列酮8毫克/次，每日1次，连续服用26周（共90人）。试验的终点指标为左心室容积的改变是否等于或大于10%。心功能3级和4级（NYHA分级）患者未参加该试验，故本品不推荐用于这类病人，除非其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。本品上市初期，有与血容量增加相关的不良反应报道（如；充血性心衰和肺水肿）。（见水肿部分）。肝脏反应：另一种噻唑烷二酮类化合物曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，在其上市后临床使用中，曾有极少数病例出现肝功能衰竭、肝移植或死亡。在上市前对照临床试验中，与安慰剂相比，2型糖尿病患者在曲格列酮组出现有临床意义的肝酶升高（ALT＞正常上限3倍）的发生率高，且有极少数病例出现可逆性黄疸。多项临床试验中，共有4598例患者接受罗格列酮治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在本品上市初期，有极少的肝功异常（主要为肝酶升高）的报道。造成肝功异常的原因尚不确定。 在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。服用罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。尽管临床试验无证据表明本品引起肝脏毒性或谷丙转氨酶水平升高，但罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相似，而曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。鉴于尚无一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后大量临床应用的安全性资料以明确罗格列酮的肝脏安全性，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前，应检测肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高(ALT]正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品。对于肝酶基线正常的患者，建议在开始服用本品后的12月内，每两个月检测一次肝功，之后定期检查，对于本品治疗前或治疗中肝酶略高(ALT为正常上限的1—2.5倍)的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶，若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。尚无资料显示对于那些服用曲格列酮后出现肝脏病变、肝功异常或黄疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出现黄疸的患者不宜服用本品，对于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品时，建议在服用本品前有一周的清洗期。如患者出现疑示肝功异常症状(不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色加深)时，需检测肝酶。患者是否继续服药取决于实验室检测结果。若出现黄疸，则应停止服药。实验室检查患者应定期检查血糖和HbA1c。病人开始服用本品前，应检测肝酶，之后宜定期检测。