甲磺酸伊馬替尼軟組織腫瘤

1、甲磺酸伊馬替尼膠囊的葯理毒理

作用機制／葯效學特性伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr－Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性（Ph＋）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。此外伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、幹細胞因子（SCF），c－Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由FDGF和幹細胞因子介導的細胞行為。胃腸道間質腫瘤（GIST）細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖並誘導其凋亡。臨床前和臨床資料提示，某些病人可能通過不同的機制產生耐葯性。慢性髓性白血病臨床研究對費城染色體陽性的慢性髓性白血病急變期（髓性原始細胞危象）、加速期和經α－干擾素治療失敗的慢性期患者進行了三組開放、非對照性的Ⅱ期臨床研究。在一項大規模、開放、對照的Ⅲ期臨床試驗中，病人為新診斷的費城染色體陽性的慢性白血病（費城+CML）。對兒童和青少年的治療在兩項Ⅰ期研究中進行。臨床研究病例中，38％－40％患者的年齡≥60歲，10～12％≥70歲。新診斷的慢性期：一項在之前6個月內首次診斷為CML的1106名患者入組的Ⅲ期臨床試驗中，比較甲磺酸伊馬替尼400毫克／天和α－干擾素（INF）5百萬IU／m[sup]2[/sup]／天＋阿糖胞苷（Ara－C）20毫克／m[sup]2[/sup]／天（10天／月）的療效。80％的病人在服用試驗葯物前曾接受羥基脲的治療在試驗的最初6個月，50％服用甲磺酸伊馬替尼的病人和75％服用IFN Ara－C的病人也同時繼續服用羥基脲（平均分別為15和30天）。在12個月後的中期分析，甲磺酸伊馬替尼組和IFN－Ara－C組的完全血液學反應（CHR）分別為94.4％和54.6％，主要細胞遺傳學反應為82.6％和20.3％，完全細胞遺傳學反應為67.8％和7.4％。採用經驗證的FACT－ERM問卷評價生活質量，甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高於IFN－Ara－C組， 生活質量數據表明， 接受甲磺酸伊馬替尼治療的病人能夠保持心情愉快。α-干擾素治療失敗的慢性期患者：（532例，起始劑量400毫克每日一次）60％的患者獲得了主要細胞遺傳學反應，42％獲得了完全緩解，93％獲得了完全血液學反應。加速期：（235例其中63％患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400毫克，每日一次，158例接受60，毫克每日一次）。結果70％患者獲得確切的血液學反應28％患者獲得完全血液學反應25％患者獲得主要的細胞遺傳學反應（即分裂中費城染色體陽性細胞減少到＜35％）18％獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析發現400毫克和600毫克劑量組之間無明顯差異，但600毫克劑量組的細胞遺傳學反應改善更明顯，其持續時間更長。本研究中，600毫克劑量組的疾病出現進展所需的時間明顯不同。急變期（髓性原始細胞危象）：（260例95例［37％］在進入加速期或急變期後均已接受過化療，另165例［63％］此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600毫克，每日一次）。以不同的完全血液學反應作為主要療效進行統計，31％獲得了肯定的血液學反應（未接受過治療患者為36％，經過治療的患者為22％），15％患者觀察到相應的細胞遺傳學反應，未接受和接受過治療的患者的中位存活時間分別為7.7和4.7個月。兒童和青少年：CML慢性期（15人）或CML急變期或費城染色體陽性的急性白血病（16人）共31名兒童患者入組—項劑量逐漸增大的Ⅰ期試驗，其中28％的CML患者年齡在2－12歲，50％在12－18歲。病人按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼，260毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝6）、340毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝11）、440毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝8），（=1、）和570毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝6）。在獲得了細胞遺傳學資料的13例CML病人中，7人（54％）獲得完全細胞遺傳學反應，4人（31％）獲得部分細胞遺傳學反應，其相當於85％的主要細胞遺傳學反應率，另有8名患兒（3名CML，4名急性白血病）進行另一項Ⅰ期試驗，3人接受的劑量為173－200毫克／m[sup]2[/sup]／天，4人接受的劑量約為260毫克／m[sup]2[/sup]／天，1人接受360毫克／m[sup]2[/sup]／天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細胞遺傳學反應。與成人試驗相比，總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。胃腸道間質腫瘤（GIST）的臨床研究對不能手術切除或轉移的胃腸道間質腫瘤（GIST）病人進行了一項開放、隨機、多國家參加的Ⅱ期臨床試驗。在這項試驗中，共入選147例病人並隨機接受口服伊馬替尼400毫克或600毫克治療每日一次平均治療6－12個月（不超過24個月）。這些病人的年齡在18－83歲范圍內，病理診斷為C－Kit－陽性的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST），且不能手術切除和／或為轉移性。400毫克組的緩解率為37％，600毫克組為43.2％，沒有完全緩解病例。截止到平均隨訪7個月（7天－13個月）時，對所有緩解的病人未出現病情進展。

2、甲磺酸伊馬替尼片的臨床試驗

以下均為國外研究報道。慢性髓性白血病臨床研究 對Ph+慢性髓性白血病急變期、加速期和經α-干擾素(INF)治療失敗的慢性期患者進行了三項開放、非對照性的Ⅱ期臨床研究。在一項大規模、開放、對照的Ⅲ期臨床試驗中，患者為新診斷的費城染色體陽性的慢性髓性白血病患者(Ph+CML)。對兒童和青少年的治療在兩項I期研究中進行。臨床研究病例中，38-40％患者的年齡為≥60歲，10-12％患者的年齡為≥70歲。新診斷的慢性期：一項Ⅲ期臨床試驗比較了甲磺酸伊馬替尼單葯治療與干擾素α(IFN)和阿糖胞苷(Ara-C)聯合治療的療效。治療無效（6個月時未達到完全血液學緩解（CHR）,白細胞計數增加，24個月時未達到主要細胞遺傳學緩解（MCyR))，療效喪失(完全細胞遺傳學緩解或主要細胞遺傳學緩解喪失)或對治療嚴重不能耐受的患者可以由一個治療組交叉至另一個治療組。甲磺酸伊馬替尼治療組的患者接受甲磺酸伊馬替尼每天400㎎劑量。干擾素治療組的患者接受干擾素5MlU／m[sup]2[/sup]／天皮下注射；向時合用Ara-C 20㎎／m[sup]2[/sup]天皮下注射，每月1 0天。新診斷CML實驗研究中的緩解結果如下表(60個月時的數據)。 *p[0.001，Fisher』s exact test**數據不全,樣本中僅2例患者60個月，甲磺酸伊馬替尼組無進展生存率為83.2％,95％置信區間為(79,87)；對照組為64.1％(59.69)(P[0.001)。甲磺酸伊馬替尼組第一年疾病進展率為3.3％,第二年為7.5％,第3、4、5年分別為4.8％、1.5％和0.9％。細胞遺傳學的緩解程度對甲磺酸伊馬替尼組患者的長期預後有重要影響。治療1 2個月時達完全細胞遺傳學緩解和部分細胞遺傳學緩解患者中，分別有97％和93％的患者在第60個月時仍未進展到加速期或急變期；而治療12個月時未達到主要細胞遺傳學緩解的患者中．只有81％在第60個月時沒有進展到晚期CML(總體比較p[0.001；完全細胞遺傳學緩解和部分細胞遺傳學緩解之間的p=0.20)。以1 8個月的緩解情況為評估時間點，達完全細胞遺傳學緩解、部分細胞遺傳學緩解和未達主要細胞遺傳學緩解的患者在60個月時的未進展率分別為99％、90％．和83％，完全細胞遺傳學緩解和部分細胞遺傳學緩解在長期預後上顯示出統計學差異(p[0.001)。分子學監測可以提供更多的預後信息。治療12個月時達完全細胞遺傳學緩解且Bcr-Ab1轉錄水平下降至少31og的患者在60個月時保持無進展生存的可能性明顯高於只達到完全細胞遺傳學緩解而Bcr-Ab1轉錄水平下降程度小於3 109者(95％ vs 89％，p=0.068)，更高於12個月時未達到莞全細胞遺傳學緩解者(70％，p[0.001)。如果只考慮進展到加速期／急變期的可能性，則上述三類患者的無進展生存率分別為100％、95％和88％（(總體比較，p[0.001；CCyR伴MM與CCyR不伴MMR比較，p=0.007)。以18個月時的緩解情況為評估時間點,達完全細胞遺傳學緩解伴主要分子學緩解的患者，60個月時未進展到加速期／急變期的幾率為100％，達完全細胞遺傳學緩解不伴分子學緩解者為98％，而未達完全細胞遺傳學緩解者只為87％(總體比較p[0.001；CCyR伴MMR與CCyR不伴MMR比較，p=0.105)。採用經驗證的FACT-BRM問卷評價生活質量,甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高於IFN-Ara-C組，生活質量數據表明，接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者能夠保持心情愉快。α-干擾素治療失敗的慢性期患者：(532例，起始劑量400㎎，每日一次)65％的患者獲得了主要細胞遺傳學反應，53％獲得了完全緩解，95％獲得了完全血液學反應。加速期：(235例，其中63％患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受伊馬替尼400㎎，每日一次； 158例接受600㎎，每日一次)。結果71.5％患者獲得確切的血液學反應，42％患者獲得完全血液學反應，28％患者獲得主要細胞遺傳學反應(即分裂中費城染色體陽性細胞減少到[35％)，20％獲得完全細胞遺傳學緩解。以血液學緩解為主要終點的分析，發現400㎎和600㎎劑量組之間無明顯差異，但600㎎劑量組的細胞遺傳學反應改善更明顯，其持續時間更長。本研究中，600㎎劑量組的至疾病進展時間明顯不同。急變期：(260例患者，其中95例[37％]在進入加速期或急變期前均已接受過化療，另165例[63％]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600㎎，每日一次)。以不同的完全血液學反應作為主要療效進行統計，31％的患者獲得了肯定的血液學反應(未接受過治療的患者為36％，接受過治療的患者為22％)，15％的患者觀察到主要細胞遺傳學反應。在600㎎／天患者的血液學反應比400㎎／天的患者高(分別為33％和16％，p=0.0220)。未接受和接受過治療的患者的中位生存時間分別為7.7和4.7個月。兒科患者：一個開放、多中心、單葯治療的Ⅱ期臨床試驗中,51例新診斷的未經治療的兒科慢性期CML患者入組。甲磺酸伊馬替尼治療劑量為340mg／m[sup]2[/sup]／天，未出現劑量限制性毒性反應，無患者中斷治療。甲磺酸伊馬替尼治療後患者病情迅速緩解，8周後78％的患者獲得了CHR，其中65％的患者獲得完全細胞遺傳學緩解（CCyR），比例高於成人患者。81％的患者獲得MCy-R,其中16％獲得部分細胞遺傳學緩解(PCyR)。大部分獲得CCyR的患者是在第3個月到第10個月之間獲得CCyR的，Kaplan- Meier分析顯示這些患者獲得緩解的中位時問為5.6個月。有8名患兒 (3名CML，4名急性白血病)進行另一項I期試驗，3人接受的劑量為173-200㎎／m[sup]2[/sup]／天，4人接受劑量約為260㎎／m[sup]2[/sup]／天,1人接受360㎎／m[sup]2[/sup]／天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細胞遺傳學反應。與成人試驗相比，總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。CML慢性期(15人)或CML急變期或費城染色體陽性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組—項劑量逐漸增大的I期試驗，這些患者既往曾接受過多次治療，其中45％接受過骨髓移植，68％接受過多種葯物化療。患者按下列劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療，其中260㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=6)、340㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=11)、440㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=8)和570㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=6)。在獲得了細胞遺傳學資料的13例CML患者中，7人(54％)獲得完全細胞遺傳學緩解，4人(31％)獲得部分細胞遺傳學緩解，相當於85％獲得了主要細胞遺傳學緩解。 胃腸道間質瘤(GIST)的臨床研究對不能手術切除或轉移的胃腸道間質腫瘤(GIST)患者進行了一項開放、隨機、多國家參加的Ⅱ期臨床試驗。在這項試驗中，入選的147例患者隨機接受口服伊馬替尼400㎎或600mg治療，每日一次，最長治療36個月。平均治療6—12個月(不長於36個月)。這些患者的年齡在18-83歲之間，病理診斷為C-Kit-陽性的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)，且不能手術切除和／或為轉移性。兩個劑量組人群的緩解率沒有明顯不同，隨著治療時間延長，很多在中期分析時疾病穩定的患者獲得了部分緩解(中位隨訪時間31個月)。緩解的中位時間為13周(95％ C.I:12-23)，至緩解失敗的中間時間為122周(95％ C.1.:106-147),整體研究是84周(95％ C.I.:71-109)。總體中位生存率數據還未完成；隨訪36個月時,Kaplan-Meier生存分析估計生存率為68％。達到疾病穩定和部分緩解的患者，其生存時間無統計學差異。兩個臨床試驗(B2222和S0033研究)中，患者接受400㎎／天或600㎎／天的起始劑量治療，疾病進展時，劑量增加至800㎎／天。總共有103例患者的劑量增加到800㎎／天，增加劑量後，6例患者出現了部分緩解，21例患者出現了疾病穩定，總的臨床獲益率為26％。從目前已知的安全性資料，增加劑量到800㎎／天似乎並沒有影響到甲磺酸伊馬替尼的治療安全性。胃腸道間質瘤(GIST)輔助治療的臨床研究(Z9001)在一項有713名患者參加的多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機研究中對格列衛的輔助治療進行了研究。患者年齡范圍18-91歲。原發性GIST完全切除術後，患者隨機至下列兩組之一：甲磺酸伊馬替尼400㎎／天或者相應的安慰劑對照組治療1年。入組患者包括組織學診斷為經過免疫化學證實的表達KIT蛋白的原發性GIST，腫瘤最長徑≥3cm，入組前14至70天行全切術的患者。研究的有效性終點為無復發生存期(RFS)，為隨機日至復發日或任何原因死亡日期之間的時間。伊馬替尼顯著延長了RFS，伊馬替尼組患者中75％在第38個月時未發生復發，而安慰劑組為20個月(95％ CIs，[30-不可估計]；[14-不可估計]：(HR=0.398[0.259-0.610],p[0.0001))。伊馬替尼組12個月的RFS明顯優於安慰劑組，其RFS分別為97.7％和82.3％(P[0.0001)。與安慰劑組相比．在前12個月期間GIST復發的相對風險降低89％(HR=0.113；95％ C1：0.049—0.264)。根據腫瘤大小,有絲分裂數、原發腫瘤部位等對不同復發風險的原發性切除術後的GIST患者進行了回顧性分析。Z9001試驗中，713例患者人群中，556名患者有有絲分裂數據。根據NIH及AFIP風險分類所進行的亞組分析如下表述。低復發風險的患者不能從該輔助治療中得到臨床獲益。按NIH和AFIP風險分類標準的Z9001試驗RFS分析總結 *整個隨訪階段N.E.=不可估計HES／CEL的臨床研究在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究包括14例嗜酸細胞過多綜合征／慢性嗜酸粒細胞白血病(HES／CEL)患者，這些患者的年齡范圍是16至64歲，接受甲磺酸伊馬替尼每日100mg至1000mg治療。另外在35篇已發表的病例報告中,報道了162例年齡為11至78歲的HES／CEL患者，按每日75㎎至800㎎的劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療,血液學緩解率見下表。文獻報道中患者的緩解持續時間范圍是6+周至44個月。HES／CEL的緩解率 MDS／MPD的臨床研究在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225),考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究包括了7例骨髓增生異常綜合征／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)患者。這些患者接受甲磺酸伊馬替尼每日400mg治療,患者的年齡范圍是20至86歲。另外在12篇已發表的病例報告和一項臨床研究中報道了24例MDS／MPD患者,這些患者的年齡范圍為2至79歲，除3例患者接受較低劑量(100㎎／200㎎／300mg)外，其餘患者接受甲磺酸伊馬替尼劑量為每日400㎎。在總共31例接受治療的MDS／MPD患者中，14例患者(45％)達到完全血液學緩解，12例患者(39％)達到主要細胞遺傳學緩解(包括10例完全細胞遺傳學緩解)。16例患者有染色體易位，包括染色體5q33或4q12，引起PDGFR基因重排，所有這些患者都達到血液學緩解(13例是完全緩解)。14例患者中有12例出現了細胞遺傳學緩解(10患者完全緩解)。沒有與PDGFR基因重排相關的易位的14例患者中，只有1(7％)例患者達到完全血液學緩解，沒有1例達到主要細胞遺傳學緩解。1例有PDGFR基因重排，在骨髓抑制後，分子復發的患者出現分子緩解。在Ⅱ期研究中接受治療的7例患者的中位治療時間是12.9個月(0.8-26.7)在已發表的文獻中，有緩解的患者的中位治療時間范圍在1周至1 8個月以上，結果見下表。在Ⅱ期研究中緩解的持續時間是141+天至457+天。 MDS／MPD的緩解率 ASM的臨床研究在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究包括5例侵襲性系統性肥大細胞增生症(ASM-)患者，這些患者接受甲磺酸伊馬替尼的劑量為每日100 ㎎至400㎎，年齡范圍是49至74歲。另外10篇已經發表的病例報告報道了23例年齡為26歲至85歲的ASM患者，接受甲磺酸伊馬替尼每日100㎎至400㎎的治療。在已經發表的病例報告和在Ⅱ期研究中，對28例ASM患者中的20例進行了細胞遺傳學異常的評估。20例患者中的7例有FIPlLl-PDGFRα融合激酶(或CHIC2缺失)。有這種細胞遺傳學異常的患者主要是男性，並且有與系統性肥大細胞病相關的嗜酸粒細胞增多。2例患者在近膜區有Kit突變(1例Phe522Cys和1例K5091)，4例患者有D816V c-Kit突變(被認為對甲磺酸伊馬替尼不敏感)，1例患者同時患有CML。28例接受治療的ASM患者中，8例患者(29％)達到完全血液學緩解，9例患者(32％)達到部分血液學緩解(61％的總緩解率)。在Ⅱ期研究中，5例ASM患者接受甲磺酸伊馬替尼治療的中位時間是13個月(范圍是1.4-22.3個月)，在已發表的醫學文獻中所報道的出現緩解的患者，這個中位時間在1個月至30個月以上。ASM患者對甲磺酸伊馬替尼的反應率見下表。文獻中患者的緩解持續時間范圍是1+個月至30+個月。ASM的緩解率 對於侵襲性小的系統性肥大細胞增多症(SM)，甲磺酸伊馬替尼未顯示有效。所以，不建議將甲磺酸伊馬替尼用於皮膚肥大細胞增生病、靜止性系統性肥大細胞增多症(隱襲性SM或單純性骨髓肥大細胞增生症)，伴有相關的克隆性血液的非肥大細胞系疾病的SM、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤或皮膚外肥大細胞瘤。有D816V c-Kit突變的患者對甲磺酸伊馬替尼不敏感，不應該接受甲磺酸伊馬替尼治療。DFSP的臨床研究隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)是一種皮膚軟組織肉瘤。它的特徵是染色體17和22易位，引起α1 1型膠原基因和PDGF B基因融合。在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究入組了12例初始手術切除之後局部復發且進一步手術不能帶來臨床收益的轉移性DFSP患者。他們接受甲磺酸伊馬替尼每日800mg治療(年齡范圍23至75歲)。另外在5篇已發表的病例報告中，報道了6例接受甲磺酸伊馬替尼治療的DFSP患者，年齡范圍是18個月至49歲。因此．共有18例DFSP患者接受甲磺酸伊馬替尼治療，其中8例是轉移性疾病。在已發表的文獻中，成年患者接受甲磺酸伊馬替尼治療劑量是400㎎／日(4個病例)或是800㎎／日(1個病例)。一個兒科患者接受400㎎／m[sup]2[/sup]／日，隨後增加至520㎎／m[sup]2[/sup]／日。10例患者有PDGF B基因重排，5例患者沒有可獲取的細胞遺傳學數據，3例患者有復雜的細胞遺傳學異常。對治療的反應見下表。DFSP的緩解率 這18例患者中的12例或者達到完全緩解(7例患者)或者在部分緩解之後通過手術達到無疾病生存(5例患者，包括1例兒童)，使得總的完全緩解率達到67％。還有3例患者達到部分緩解，使得總緩解率達到83％。在有轉移性疾病的8例患者中，5例患者出現緩解(62％)，其中3例患者為完全緩解(37％)。在10例有PDGF B基因重排的患者中，4例完全緩解，6例部分緩解。在Ⅱ期研究中緩解的中位持續時間是6.2個月，最大持續時間是24.3個月,而在已發表的文獻中，這種持續時間范圍是4周至20月以上．肝功能不全患者的臨床研究一項以不同程度肝功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對象的試驗中，平均伊馬替尼暴露量(標准劑量AUC)與肝功能正常的患者相比無增加。該研究中,500㎎每天一次可安全用於輕度肝功能不全患者，300㎎每天一次對其它肝功能不全患者亦是安全的。盡管在中重度肝功能不全患者中僅採用了300mg每天一次的劑量，但是葯代動力學分析表明400㎎這一劑量水平同樣是安全的(見【用法用量】，【注意事項】，【不良反應】，【葯代動力學】)。腎功能不全患者的臨床研究一項以不同程度腎功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對象的試驗中，平均伊馬替尼暴露量(標准劑量AUC)與腎功能正常的患者相比增加了1.5—2倍，與血漿AGP-一種與伊馬替尼牢固結合的蛋白-水平的升高相符。尚未發現伊馬替尼暴露量與腎功能不全的嚴重程度存在相關性。在本研究中，800mg每日一次可安全用於輕度腎功能不全患者，而600㎎每日一次對中度腎功能不全患者亦是安全的。由於納入試驗的患者例數有限,目前尚未在中度腎功能不全患者中進行800㎎劑量水平的研究。僅有2例嚴重腎功能不全的患者納入研究並接受低劑量(100mg)治療,未進行較高劑量的評價。研究中未納入正在進行血液透析的患者。文獻資料表明一例正接受血液透析治療的晚期腎病患者對400㎎這一劑量的耐受性很好。該患者的PK血漿暴露量落在腎功能正常的伊馬替尼及其代謝產物CGP74588的范圍內，尚未發現透析影響伊馬替尼的血漿動力學。由於伊馬替尼幾乎不經腎臟排泄，故嚴重腎功能不全及正接受透析治療的患者可接受起始劑量為400 ㎎的治療。然而，對於這些患者，仍需慎重。如果不能耐受，可減量；療效欠佳，可增加劑量(見【用法用量】，【注意事項】，【葯代動力學】)。

3、病理切片為底風險胃間質瘤要吃甲磺酸伊馬替尼膠囊嗎

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4、甲磺酸伊馬替尼膠囊的葯代動力學

本品葯代動力學是單劑量口服及達穩態後評價的，劑量范圍在25-1000毫克。本品劑量在25-1000毫克范圍內，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關系。重復給葯的葯物累積量穩態時在1.5-2.5倍。成人人群葯代動力學研究表明，性別對葯代動力學無影響，體重的影響也可忽略而不計。吸收膠囊劑的平均絕對生物利用度為98%，口服一次本品後血漿AUC的變異系數波動在40-60%之間。與空腹時比較，高脂飲食後本葯吸收率減少甚微（Cmax減少11%，Tmax延長），AUC略減少（7.4%）。分布約95%與血漿蛋白結合，絕大多數是與白蛋白結合，少部分與α-酸性糖蛋白結合，只有極少部分與脂蛋白結合。整個機體內的總體分布濃度較高，分布容量為4.91/千克體重，但紅細胞內分布比率較低。體內組織中有關葯物分布情況僅來源於臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經系統中攝取水平低。代謝人體內主要循環代謝產物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其葯效與原葯相似。該代謝物的血漿AUC是原葯甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時給予葯物的代謝（見葯物相互作用）。排泄甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時，其活性代謝產物半衰期為40小時，7天內約可排泄所給葯物劑量的81%，其中從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原葯（尿中5%，大便中20%），其餘為代謝產物，大便和尿中活性代謝產物和原葯的比例相似。特殊臨床情況葯代動力學給予同樣的劑量（400毫克/天），GIST患者其穩態時的葯物暴露量是CML患者的1.5倍。依據初步的GIST病人的人群葯代動力學研究，伊馬替尼的葯代動力學有3項指標的變化（白蛋白、WBC和膽紅素）在統計學上有顯著性影響。低白蛋白水平及較高的WBC水平降低清除（CL/f）。但是這些影響並不足以斷定劑量需要調整。兒童用葯兒童和青少年260毫克／m[sup]2[/sup]和340毫克／m[sup]2[/sup]的使用劑量會產生同樣的葯物暴露，分別相當於成人的400毫克和600毫克。以340毫克／m[sup]2[/sup]／天的劑量經每日一次重復給葯後，第8天和第1天的AUC（0－24）比揭示出有1.7倍的葯物蓄積。肝腎功能衰竭對肝、腎功能衰竭病人未進行過臨床研究，這些患者應用甲磺酸伊馬替尼時要謹慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經腎臟，估計腎功能衰竭患者服用不會出現問題。

5、甲磺酸伊馬替尼的葯代動力學

本研究的葯代動力學系單劑量口服25-1000 mg甲磺酸伊馬替尼並達穩態後測定。
甲磺酸伊馬替尼劑量在25-1000 mg范圍內，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關系。重復給葯的葯物累積量可達穩態時的1.5-2.5倍。成人人群葯代動力學研究表明，性別對葯代動力學無影響，體重的影響也可忽略而不計。

6、惡性胃底間質腫瘤手術切除後五年左右沒有復發現在還能不能服用甲磺酸伊馬替尼

大，只要間質瘤都可能復發。先判定是低危還是 中高危間質瘤

7、卵巢癌能吃甲磺酸伊馬替尼嗎?我媽卵巢癌晚期，做了手術了，只取出了最大的一個瘤子，還有好多小的取不出

出生的年月日是多少？最好結合針對性營養攻擊性調理。好好調理，5天左右，不會便秘，不再消瘦，病情可以好轉。以後用量逐漸減少。第一年花6萬元左右，檢查的血象單子，可以知道調理的正常了，第二年三千元左右，除除根就夠了。最好的自救，就是戰勝病魔，24815球球42706。還可以幫助更多的人。我是山東省平邑縣的。父親七十歲，腫瘤手術後，不符合化療條件，沒有化療過，也沒有放療過。家人都認為活不了了，我對父親就是營養攻擊調理，病情一天天好轉，出院三個月，晚上可以一覺到天明了。四個月後，渾身的老年斑，幾乎全部硬化乾燥，然後，一部分開始退掉，露出新的肌膚。現在生活完全自理，還可以幫助家人幹活。可以給你郵一點，飯前一小時空腹使用，用水沖了喝喝試試，如果調理反應強烈，親不用擔心，這是好轉反應，吃了營養攻擊後像口乾舌燥，頭暈 ，疲倦，肩酸，肩硬，拉肚子，頭痛，頭暈，發燒，濕疹，嘔吐，食慾不振，停經婦女重來月經，便血等現象，這些只是顯示本身的身體狀況不佳，營養攻擊在發揮這作用，絕非是副作用，不會因此病情惡化，好轉反應時，切勿因一時不適而放棄，當好轉反應消失後，身體會變得輕快，以往的病症會隨之減輕好轉，取而代之的是一個健康的人身體；但是營養攻擊過敏的表現，也是十個人有一個的，概率的，皮疹最為常見，多發生在臉部、口周的紅斑，軀幹部也較多見，瘙癢脫屑，並可有色素沉著，說明用量過大，停止調理，1到2天就可以恢復，或者到醫院打脫敏針解除，說明攻擊方法暫時不可用了。如果沒有過敏，就可以加量了，使用營養攻擊調理了。

8、甲磺酸伊馬替尼的用法用量

開始劑量 ：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服，宜在進餐時服葯，並飲一大杯水，只要有效，就應持續服用。
如果血象許可，沒有嚴重葯物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/日（400 mg，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月後未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。
下列情況中必須調整劑量 ：如治療過程中出現嚴重非血液學不良反應（如嚴重水瀦留），宜停葯，直到不良反應消失，隨後再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。
嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整 ：如膽紅質升高超過正常范圍上限3倍或轉氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停葯，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。
中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整 ：加速期或急變期 ：如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少（中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400 mg/日。如果血細胞持續減少2周，則進一步減少劑量到300 mg/日，如血細胞持續減少4周，宜停葯，直到中性粒細胞≥ (greater than or equal to) 1.0×109/L和血小板≥ (greater than or equal to) 20×109/L。再用時劑量為300 mg/日。